สร้างขึ้นโครโมโซมมนุษย์มากกว่า 1,000 ชิ้นอย่างมีความคุ้มค่า: วิธีใหม่ที่ขับเคลื่อนอนาคตของการแพทย์

(SeaPRwire) –   หางโจว, จีน, 3 เมษายน 2026 — ทีมวิจัยนำโดย Zhen-Xing Endowed Professor Jian Yang จาก School of Life Sciences แห่ง Westlake University ร่วมกับคณะผู้ร่วมวิจัย ได้ตีพิมพ์ผลการศึกษาล่าสุดในวารสาร Nature เมื่อวันที่ 1 เมษายนที่ผ่านมา การศึกษานี้ได้พัฒนาวิธีการประกอบจีโนมแบบ pangenome-informed genome assembly (PIGA) ขึ้นมาอย่างสร้างสรรค์ โดยการผสมผสานกลยุทธ์การหาลำดับเบสแบบไฮบริดที่คุ้มค่าระหว่างการอ่านข้อมูลแบบยาว (long reads) และแบบสั้น (short reads) ทำให้ทีมวิจัยสามารถสร้าง pangenome ของบุคคลกว่าหนึ่งพันคนได้สำเร็จ ความสำเร็จนี้ถือเป็นการทลายข้อจำกัดของ pangenome ขนาดเล็กในอดีต และเป็นการวางโครงสร้างพื้นฐานที่สำคัญสำหรับการวิจัยด้านการแพทย์และพันธุศาสตร์ประชากร

นับตั้งแต่การเสร็จสิ้นของโครงการจีโนมมนุษย์ (Human Genome Project) จีโนมอ้างอิงแบบเส้นตรงเดี่ยว (เช่น GRCh38) ได้ทำหน้าที่เป็นรากฐานสำหรับการวิจัยทางชีวการแพทย์ อย่างไรก็ตาม พื้นฐานทางพันธุกรรมของมนุษย์แต่ละคนมีความแตกต่างกันอย่างมาก และจีโนมอ้างอิงเพียงชุดเดียวไม่สามารถครอบคลุมความหลากหลายทางพันธุกรรมทั้งหมดในประชากรได้ ส่งผลให้รูปแบบความแปรผันทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน เช่น ความแปรผันเชิงโครงสร้าง (SVs) และการซ้ำของลำดับเบส (TRs) ถูกมองข้ามในการวิเคราะห์แบบดั้งเดิม เพื่อแก้ไขปัญหานี้ นักวิจัยจึงได้เสนอแนวคิดเรื่อง pangenome ซึ่งเป็นชุดของลำดับจีโนมที่แสดงถึงความหลากหลายทางพันธุกรรมของประชากร

แม้ว่าความก้าวหน้าในการหาลำดับเบสแบบอ่านยาว (long-read sequencing) จะช่วยให้สามารถประกอบจีโนมดิพลอยด์คุณภาพสูงได้ แต่ต้นทุนที่สูงของการหาลำดับเบสทำให้ขนาดตัวอย่างของ pangenome ในอดีตจำกัดอยู่เพียงไม่กี่สิบคนเท่านั้น ซึ่งขนาดตัวอย่างที่เล็กเช่นนี้ไม่เพียงพอต่อการประเมินความถี่ของความแปรผันทางพันธุกรรมในประชากรได้อย่างแม่นยำ หรือไม่สามารถระบุความแปรผันที่มีความถี่ต่ำและบริเวณที่มีความซับซ้อนสูงได้ ดังนั้น การพัฒนาแนวทางการสร้าง pangenome ที่คุ้มค่าสำหรับประชากรขนาดใหญ่จึงกลายเป็นความต้องการเร่งด่วนเพื่อแก้ไขผลกระทบเชิงหน้าที่ของความแปรผันที่ซับซ้อนและเพิ่มประสิทธิภาพในการวินิจฉัยทางคลินิก

ทีมของ Yang ทุ่มเทให้กับการวิจัยเชิงระเบียบวิธีในด้านพันธุศาสตร์เชิงสถิติ จีโนมิกส์ และการวิเคราะห์ข้อมูลขนาดใหญ่ของลักษณะทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนของมนุษย์มาอย่างยาวนาน ด้วยการพัฒนาวิธีการคำนวณที่มีประสิทธิภาพ ทีมงานได้จัดการกับความท้าทายหลักในการประมวลผลข้อมูลจีโนมขนาดใหญ่มาโดยตลอด เครื่องมือวิเคราะห์ที่ทีมพัฒนาขึ้น เช่น GCTA-GREML, SMR และ gsMap ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางทั่วโลก เพื่อจัดการกับความท้าทายในการสร้าง pangenome ขนาดใหญ่ ทีมวิจัยได้พัฒนาขั้นตอนการทำงานแบบ pangenome-informed genome assembly (PIGA) (รูปที่ 1) ซึ่งแตกต่างจากแนวทางการประกอบจีโนมแบบ de novo ที่อาศัยข้อมูลการหาลำดับเบสจากตัวอย่างรายบุคคล PIGA ใช้กรอบการทำงานที่นำโดย pangenome เพื่อบูรณาการข้อมูลลำดับเบสทั่วทั้งกลุ่มประชากร โดยใช้ประโยชน์จากกลยุทธ์การหาลำดับเบสแบบไฮบริดที่คุ้มค่า ซึ่งอ้างอิงจากข้อมูลการหาลำดับเบสจีโนมทั้งหมด (WGS) แบบอ่านสั้นของ Illumina และอ่านยาวของ PacBio ที่มีความครอบคลุมในระดับปานกลาง แนวทางนี้ช่วยลดต้นทุนการหาลำดับเบสได้อย่างมากในขณะที่ยังสามารถประกอบจีโนมจากข้อมูลที่มีความครอบคลุมในระดับปานกลางได้ จึงเป็นแนวทางทางเทคนิคใหม่ที่ใช้งานได้จริงสำหรับการศึกษาการหาลำดับเบสแบบไฮบริดในระดับประชากรในอนาคต

จากการประยุกต์ใช้วิธีการนี้ ทีมวิจัยได้สร้าง pangenome ของมนุษย์ที่มีขนาดใหญ่ที่สุดในโลกจนถึงปัจจุบัน ซึ่งประกอบด้วยจีโนมดิพลอยด์จำนวน 1,116 จีโนม โดยมีค่าคุณภาพเฉลี่ย (QV) อยู่ที่ 46 pangenome นี้ระบุลำดับเบสที่ไม่ใช่อ้างอิงได้ถึง 405.3 ล้านคู่เบส (Mb) ซึ่งไม่มีอยู่ในข้อมูลอ้างอิงปัจจุบัน (GRCh38 และ CHM13) ที่น่าสนใจคือ ทีมวิจัยได้ระบุว่าลำดับเบสเหล่านี้ 26.2 Mb เป็นยีนที่มีหน้าที่และองค์ประกอบควบคุมที่คาดการณ์ไว้ ซึ่งช่วยขยายความเข้าใจของเราเกี่ยวกับลำดับเบสที่ไม่ใช่อ้างอิงในจีโนมมนุษย์ได้อย่างมาก

ด้วยการใช้ประโยชน์จากชุดข้อมูลการประกอบจีโนมขนาดใหญ่ นักวิจัยได้รวบรวมแคตตาล็อกความแปรผันทางพันธุกรรมที่ครอบคลุม นอกเหนือจากความแปรผันขนาดเล็ก 35.4 ล้านรายการแล้ว แคตตาล็อกยังบันทึกความแปรผันที่ซับซ้อนได้หลากหลาย รวมถึง SVs 110,530 รายการ, TRs 485,575 รายการ และความแปรผันแบบซ้อนทับ (nested variants) อีก 0.86 ล้านรายการที่ฝังอยู่ในลำดับเบสที่ไม่ใช่อ้างอิง

จากการใช้แคตตาล็อกนี้ ทีมวิจัยได้จำแนกลักษณะความแปรผันที่เกี่ยวข้องทางการแพทย์ในหลายระดับ (รูปที่ 2) รวมถึง SVs ที่เปลี่ยนแปลงยีน, การขยายตัวของ TR ที่ก่อให้เกิดโรค, ความแปรผันของกลุ่มยีน และแฮพโลไทป์ของยีน HLA ผลการวิจัยเหล่านี้บ่งชี้ว่าแคตตาล็อกความแปรผัน 1KCP เป็นข้อมูลอ้างอิงที่สำคัญสำหรับการคัดกรองการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคทางคลินิก

ด้วยการบูรณาการข้อมูลการแสดงออกของยีน ทีมวิจัยได้ดำเนินการทำแผนที่ expression quantitative trait loci (eQTL) แบบครอบคลุมทุกความแปรผัน โดยระบุ eQTL ได้ 3,256 รายการที่เกี่ยวข้องกับความแปรผันที่ซับซ้อน (SVs, TRs และความแปรผันแบบซ้อนทับ) ซึ่งช่วยอธิบายความซับซ้อนในการควบคุมของความแปรผันประเภทต่างๆ เหล่านี้

โดยสรุป การศึกษานี้ช่วยยกระดับความเข้าใจของเราเกี่ยวกับความแปรผันทางพันธุกรรมที่ซับซ้อนและผลกระทบเชิงหน้าที่ของความแปรผันเหล่านั้นอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งเป็นการสร้างกระบวนทัศน์ใหม่สำหรับการวิจัยสุขภาพของมนุษย์และการศึกษา pangenome ในสิ่งมีชีวิตชนิดอื่นๆ

นักศึกษาปริญญาเอก Yifei Wang และผู้ช่วยศาสตราจารย์วิจัย Zhongqu Duan เป็นผู้เขียนร่วมคนแรกของการศึกษานี้ ศาสตราจารย์ Jian Yang เป็นผู้เขียนลำดับสุดท้าย งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนจาก National Natural Science Foundation of China, National Key R&D Program, โครงการ Zhejiang “Pioneer & Leading Goose” และ New Cornerstone Science Foundation ทรัพยากรด้านการคำนวณได้รับการสนับสนุนจากศูนย์คอมพิวเตอร์สมรรถนะสูงที่ Westlake University

กลุ่มวิจัยของศาสตราจารย์ Jian Yang อุทิศตนให้กับการพัฒนาวิธีการทางพันธุศาสตร์เชิงสถิติและชีวสารสนเทศ ด้วยการวิเคราะห์ข้อมูลจีโนมและข้อมูลโอมิกส์หลายรูปแบบจากกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ พวกเขามุ่งหวังที่จะเปิดเผยสถาปัตยกรรมทางพันธุกรรมและกลไกทางโมเลกุลที่เป็นรากฐานของโรคที่ซับซ้อน เพื่อนำการค้นพบเหล่านี้ไปสู่กลยุทธ์ใหม่สำหรับการวินิจฉัยโรค การค้นหาเป้าหมายของยา และการแพทย์แม่นยำ

ลิงก์ที่เกี่ยวข้อง:
ลิงก์บทความวิจัย: https://www.nature.com/articles/s41586-026-10315-y
เว็บไซต์ห้องปฏิบัติการ Jian Yang: https://yanglab.westlake.edu.cn/

ข้อมูลติดต่อสื่อมวลชน:
Chi Zhang
media@westlake.edu.cn
+86-15659837873

ที่มา Westlake University